同登Nature早期臨床數據積極

1月
29
2020


分類:健康
作者:韓風秋


生物探索生物探索編者按
9月26日,愛滋病領域迎來了好消息:來自Rockefeller大學的科學家們同時在《Nature》、《Nature Medicine》期刊發表了兩項早期臨床試驗成果——組合兩種廣泛性中和抗體(bNAb),能夠抑制愛滋病病毒長達4個月,遠遠長於現有藥物。
圖片來源:Pixabay
抗逆轉錄病毒療法(ART)是目前HIV治療的「黃金標準」,在臨床試驗中幾乎是完美的。得益於這類藥物的優化,愛滋病現已發展成一種慢性病。但是,即便是最好的藥物也不能完全清除這種潛伏在體內的病毒。一旦患者停止用藥,HIV則有很大的可能上升到危險水平。這些不確定性會給患者帶來風險,當病毒無法得到充分地控制,容易引發病毒血症,且增加傳播的可能性。
科學家們一直試圖尋找更持久的治療對策。但是,多數抗體試驗療效甚微,HIV病毒會快速反彈。現在,Michel C. Nussenzweig教授、Marina Caskey教授及其團隊在最新的兩項早期臨床試驗中證實,一種新型的免疫療法——兩種單克隆抗體的組合,能夠一次性抑制愛滋病病毒數月之久。
Marina Caskey
01
廣泛性中和抗體
廣泛性中和抗體(bNAb)一直是抗愛滋研究中的熱門方向之一。Nussenzweig教授以體內抗體在沒有藥物的幫助下成功對抗HIV的患者為研究對象,從中發現了兩款抗體3BNC117、10-1074。在這些所謂的「精英控制者」中,天然抗體能夠瞄準病毒表面的蛋白質,並招募人體的免疫系統對抗病毒感染。
廣泛性中和抗體的最終目標是讓所有接受免疫治療的人都能成為「精英控制者」——通過增強免疫反應高效壓制病毒。相比於抗逆轉錄病毒藥物,抗體在體內的停留時間要長,所以使用頻率相對較少。
先前已有研究表明,使用單一的bNAb能夠降低血液中的病毒水平,但是效果短暫,因為HIV會朝著抗體無法識別病毒的方向變異。
考慮到3BNC117和10-1074從兩個不同的角度攻擊HIV病毒,研究團隊推測同時使用這兩種抗體或許可以避免逃逸,它們都靶向HIV包膜蛋白。在動物試驗得到驗證之後,Nussenzweig團隊轉向臨床試驗。
02
Nature+Nature醫學:組合抗體療效積極
https://doi.org/10.1038/s41586-018-0531-2
發表在《Nature》上的1b期臨床試驗中,15名參與者停止服用抗逆轉錄病毒藥物,並在隨後的6周內接受3次組合抗體的注射。
結果顯示,在9名攜帶對這兩種抗體都敏感的病毒的患者中,該療法能夠平均控制HIV病毒21周,其中一些患者能夠堅持30周以上。與只接受一種bNAb治療的患者不同,接受組合抗體的患者都沒有出現耐藥性問題。此外,受試者沒有出現明顯的副作用,其中最為常見的副作用是一小部分患者出現輕度疲勞。
這意味著,在缺乏抗逆轉錄病毒藥物的情況下,抗HIV單克隆抗體3BNC117和10-1074可以在攜帶對抗體敏感的病毒的患者體內維持長期的抑制效果。
同時,Nussenzweig教授團隊還進行了另一項1b期臨床試驗,相關成果於同一天發表在《Nature Medicine》期刊。研究表明,即便是HIV病毒血症患者,bNAbs同樣表現出良好的治療效果。7名受試對象中,有4名患者血液中的病毒載量得到控制,且保持了3個月的低水平。
圖a:HIV病毒入侵免疫細胞的過程;圖b:組合抗體對抗HIV;圖c:ART治療愛滋;圖d:停用ART藥物之後進行免疫治療
03
抗體治療前景
Caskey和Nussenzweig表示,儘管bNAb組合療法很有前景,但是依然面臨瓶頸——HIV病毒有很多變體,特定的抗體並不是對所有的HIV都有反應。
「我們試驗的兩種抗體不會對所有患者都有效。」Caskey強調道,「但是,如果我們嘗試將其與其他抗體或者抗逆轉錄病毒藥物聯合使用,或許可以幫助更多的患者——這是我們希望在以後的研究中看到的結果。」
Nussenzweig補充說,隨著時間的推移,bNAb療法可以促使患者本身表達一些對抗HIV的抗體。在最新的研究中,bNAbs在一些患者身上表現出長達超4個月的控制力,這是一個令人興奮的長期抑制期。
Nussenzweig推測,這一時間可以通過使用新開發的bNAb變體得到進一步延長。他認為,抗體變體的半衰期可以延長3-4倍。理想狀況下,患者或許可以每年只接受1-2次抗體注射。
研究人員認為,bNAbs不僅有可能改變我們治療愛滋病的範式,還有望改變我們預防這一疾病的方式。目前,有HIV感染風險的人群可以通過服用抗逆轉錄病毒藥物進行「先發制人」,但是這同樣需要每天用藥,並不是所有人都會堅持這一做法。
「如果未來這些設想都成真的話,bNAbs真的可以成為一種高效的替代療法,一種安全、不需要每天服藥的替代療法。」 Caskey如此期望。
責編:悠然
End
2)Antibody Combo Knocks Down HIV in Clinical Trials
3)Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression
4)Safety and antiviral activity of combination HIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals
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