醫學界呼吸頻道
治療重症哮喘是一個系統的工程，這些你都注意到了嗎？
前言：
最近熱播的《如懿傳》中皇后娘娘嫡子二阿哥生來體弱，平日被趕鴨子上架勤於學業，某次稍有怠慢被皇后罰站吹了一頓冷風后受寒誘發了 「哮症」，便是無法再學騎射之術了，好轉之後又被皇后敦促著回了擷芳殿日夜苦讀，入秋後著了含蘆花的被子，「哮症」便一發不可收拾，最終成了二阿哥的奪命鎖。
「哮症」也就是支氣管哮喘。
哮喘是世界公認的醫學難題，曾被世界衛生組織列為疾病中四大頑症之一。
蘇州召開的2018年中華醫學會呼吸病學年會暨十九次全國呼吸病學學術會議上，安徽醫科大學呼吸病研究所所長劉榮玉教授深入解讀激素抵抗性哮喘及重症哮喘。
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激素抵抗性哮喘（steroid resistant asthma，SRA）的前世今生
目前，全球至少有3億哮喘患者，中國哮喘患者約3 000萬，且近年來全球以及我國哮喘患病率正在逐年上升。2010年CARE研究結果顯示我國14歲以上人群哮喘患病率為1.24％，也就是說每100個人里就可能有一個哮喘患者，其中，激素抵抗哮喘患者約占5％～10%，使這些患者深受疾病困擾，不但生活質量下降，也加重個人及社會的經濟負擔。
1995年ERS正式把抵抗性哮喘歸為難治性哮喘或者是重症哮喘，2016年我國哮喘學會指南也正式提到把抵抗性哮喘歸到重症哮喘之內。提到重症哮喘，我們將從以下幾個方面進行闡述。
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重症哮喘（severe asthma）定義、評估及發病機制
▶ 定義
重症哮喘通常是指在過去1年中≥50％時間需要給予高劑量ICS聯合LABA和(或)LTRA／緩釋茶鹼，或全身激素治療，才能維持哮喘控制，或即使在上述治療下仍不能控制的哮喘。
▶ 評估
對重症哮喘的評估，至少包括3個方面內容：
（1）明確哮喘診斷，即確定所謂的「難治性」哮喘確實是哮喘；
（2）評估混雜因素和合併症；
（3）初步評估哮喘表型，指導選擇合適的治療策略。
▶ 發病機制
重症哮喘具有不同的內在機制，臨床表現多樣，是一種異質性疾病，對重症哮喘進行表型分型有助於個體化治療、優化重症哮喘患者的管理，改善哮喘預後。下圖所示為重症哮喘潛在的表型及靶向治療靶點。
重症哮喘致病機制研究進展：
◆ 樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）在哮喘中具有抗原遞呈作用，Chambers等研究發現，與激素敏感的重度哮喘患者相比較，激素抵抗的哮喘患者外周血中的髓系DCs頻率增加，經潑尼松治療後哮喘患者外周血DCs的頻率和數量均減少，提示其可能作為潛在的藥物新靶點；
◆ 序列相似性家族129成員A（FAM129A）可作為哮喘激素應答調節劑，通過knockout該基因可能恢復SRA的反應性；
◆ 目前已有一些臨床前期研究證實窄譜激酶抑制劑能一定程度逆轉SRA。
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重症哮喘危險因素及評估手段
▶ 危險因素
▶ 評估手段
除了常規通過對患者的症狀體徵、哮喘控制測試問卷、肺功能、FeNO、痰及外周血嗜酸粒細胞計數、支氣管肺泡灌洗液等來評估重症哮喘外，近年來新型非侵入性生物學標記物及影像學方法逐漸展現出不俗的潛力。我們寄希望通過這些無創性的CT/MRI、EBC檢查，可以對哮喘的治療提供指導作用。
1) 呼出氣濃縮物（EBC）：EBC核磁共振譜可區分哮喘各組的臨床和生化差異，哮喘越重，其EBC代謝組群可能會有明顯不同，可指導SRA的診斷；
2) MRI在哮喘中的應用：研究發現氦-3核磁共振成像中通氣缺陷百分比可作為哮喘嚴重預後的生物標記物；
3) 定量計算機斷層掃描：通過分析吸氣和呼氣腔面積變化可用來衡量哮喘病情程度及預後。
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重症哮喘診斷及治療
▶ 診斷
前面已經提到SRA及重症哮喘的診斷，這裡需要敲黑板重要的事情說三遍的是，一定要重視哮喘患者病史回顧（如混雜因素）及合併症的評估！一定要重視哮喘患者病史回顧及合併症的評估！一定要重視哮喘患者病史回顧及合併症的評估！
另外還需初步評估哮喘表型以期指導重度哮喘的個體化治療。
比如對於早髮型過敏性哮喘，千萬千萬一定要詢問患者既往是否有過敏性鼻結膜炎、抑鬱等情況，合併抑鬱、過敏性鼻炎的這些哮喘患者臨床治療上困難程度增加。遲髮型嗜酸性粒細胞哮喘合併鼻竇炎、鼻息肉、胃食道反流，遲髮型非嗜酸性粒細胞哮喘合併鼻竇炎、呼吸功能障礙、焦慮、肥胖、胃食道反流等都將增加哮喘治療的困難性。
▶ 治療
傳統的哮喘管理模式一般分為四個階段，哮喘診斷→嚴重程度評估→併發症防治→階梯式治療，而如今提倡的個性化治療，在診斷及嚴重程度的評估後根據哮喘患者的特徵分型如表型、內型、基因型等亞型，而後評估合併症，進行個體化治療。
傳統和個性化療法治療哮喘的步驟
近年來，有關新的分子靶向治療的臨床試驗陸續在成人重度哮喘開展，部分藥物有明確的臨床療效。目前重度哮喘新型療法（主要針對嗜酸性粒細胞哮喘）如下：
1. IL-5在嗜酸性粒細胞引起的炎症反應中起核心作用，
目前FDA批准的用於嗜酸性粒細胞性哮喘中具有潛在效用的藥物：人源化抗IL-5抗體（美泊利單抗、瑞利珠單抗、利昔單抗）、貝拉珠單抗（阻斷IL-5α的人源化抗體對嗜酸性粒細胞具有細胞毒作用）、奧馬珠單抗（人源化IgE抗體）等，研究顯示其具有減少症狀和惡化，改善FEV1，減少急性惡化，有望成為臨床重度哮喘治療的新手段；
2. Dupilumab則是在重症哮喘患者中使用已被FDA批准用於嚴重特異性皮炎的化合物，是靶向IL-4受體α亞基的人單克隆抗體，可以阻斷IL-4和IL-13活性；
3. 正在進行試驗的潛在新療法：人源化抗IL-13抗體（如RPC404、QAX576、Tralokinumab等），阻斷IL-13具有改變氣道炎症和氣道平滑肌反應性的效能，可用於治療重度、控制不佳的哮喘，將來有望為改善基於表型的重度哮喘治療提供更多選擇；
4. 嚴重難治性哮喘患者當中，伊馬替尼作為KIT抑制劑可降低氣道高反應性、肥大細胞數、類胰蛋白酶釋放，改善重症難治性哮喘的症狀。
體外膜肺氧合（ECMO）
ECMO用於危及生命的難治性哮喘使用率呈逐年增長趨勢，它可以提供足夠的氣體交換並防止機械通氣引起的肺損傷。同時它將可能成為種有連接方法，以避免在頑固性NFA中出現過度通氣，但使用時需謹慎管理，以避免出現併發症（如多臟器功能衰竭、出血、血栓等）。
總結:
治療重症哮喘是一個系統的工程，它包括蛋白組學、基因組學、表觀遺傳學等方方面面，是非常複雜的疾病。因此，如果我們能在臨床中給予患者更多的關懷，更細緻、認真詢問病史，將對其臨床治療提供強有力的幫助。
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