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除了我們熟知的特定組合外，還有沒有其它抗癲癇藥物（AEDs）-抗生素的組合會引起藥物相互作用（DDIs）？
AEDs廣泛用於臨床實踐，但有時藥物間的聯用可能會引發DDIs，從而影響自身安全性和療效。抗生素一般是安全且耐受的藥物，但與AEDs聯用時，可能會引發頻繁的藥物相互作用，從而致使藥代動力學發生變化。DDIs一般在2-5天內發生，藥物動力學、藥效學和癲癇表現的個體差異性可能會使其複雜化。
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有研究作了歸納，快看看！
（Jabareen A, et al. J Neurol Sci. 2018 Dec 15;395:4-7. ）
AEDs和抗生素之間DDIs的定性研究可得出藥代動力學的變化，這可能是導致藥物不良反應（ADRs）增加和療效變化的原因。然而，目前尚無AEDs-抗生素藥代動力學的系統定量分析。
該項研究系統分析了AEDs與抗生素聯用的藥代動力學及相關ADRs的定量變化，並且調查了其它鮮為人知的AEDs-抗生素的相互作用。
研究對截止至2017年6月9日的所有AEDs和抗生素間DDIs藥物代謝動力學參數評估報告進行了系統回顧。在數據收集階段，研究進行了兩次獨立電子檢索，第一次檢索觀察性研究和臨床試驗，第二次檢索信件、病例報告、病例系列和綜述。
經過篩選排除，該薈萃分析共納入86項研究。薈萃分析發現，無論是什麼研究類型，患者治療方案最常見的順序為首先單獨服用AEDs，然後AEDs與抗生素聯合用藥。
基於方法學中最小樣本量需求，該研究對卡馬西平與/不與大環內酯類聯用時的血藥濃度（Ct），血藥濃度-時間曲線下面積（AUC∞）以及清除率（Cl），以及丙戊酸與/不與碳青黴烯類聯用時的Ct進行了Meta分析。此外，該研究還對其它AEDs-抗生素的藥物相互作用進行了總結歸納。
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研究結果怎麼說？
卡馬西平與大環內酯類抗生素的DDIs
該薈萃分析納入9項臨床研究集中分析了卡馬西平與不同劑量大環內酯類抗生素之間的相互作用。卡馬西平平均劑量為499 mg/d，大環內酯類抗生素平均劑量為1~2 g/d。
AUC的影響：其中四項研究中的Meta分析顯示，大環內酯類抗生素可以增加卡馬西平的 AUC∞，平均增加34.5 μg/mL*h（95%CI 10.7-58.3，P=0.005），具體見圖1。
圖1：卡馬西平與大環內酯類的相互作用—AUC變化的森林圖
Cl的影響：五項研究評估了大環內酯類抗生素對卡馬西平Cl的影響，結果顯示大環內酯類抗生素使卡馬西平的清除率平均下降了2.88 mL/min（P<0.001），具體見圖2。
圖2：卡馬西平與大環內酯類的相互作用—Cl變化的森林圖
Ct的影響：三項研究顯示，大環內酯類抗生素可使卡馬西平的血藥濃度增加，平均增加8.0 μg/mL（P=0.002）。卡馬西平單獨使用時血藥濃度平均值為6 μg/mL，由於DDIs其血藥濃度平均增加了 8 μg/mL，具體見圖3。
圖3：卡馬西平與大環內酯類的相互作用—Ct變化的森林圖
臨床研究中報告的不良反應與卡馬西平中毒反應一致，即有輕度至中度的胃腸道副作用、少尿、嗜睡、共濟失調、復視和眼球震顫、精神錯亂導致的跌倒、受傷、昏迷導致的全面性腦電圖慢波。兩項研究的分析數據可得，卡馬西平與大環內酯類抗生素聯用可導致87.5%的患者出現ADRs。
丙戊酸與碳青黴烯類抗生素的DDIs
11項臨床研究報告了丙戊酸與碳青黴烯類抗生素的相互作用，丙戊酸的平均劑量為1438 mg/d，碳青黴烯類抗生素的劑量為0.6~5 g/d。9項研究顯示，碳青黴烯類抗生素會使丙戊酸的Ct下降，平均下降42.9 μg/mL（P<0.001），具體見圖4。
圖4 ：丙戊酸與碳青黴烯類相互作用—Ct變化的森林圖
丙戊酸的藥物不良反應可能與碳青黴烯類抗生素的聯用有關，丙戊酸的平均基線Ct值為62 μg/mL，隨著相互作用，平均Ct下降43 μg/mL。由此，丙戊酸與碳青黴烯類抗生素聯用的平均Ct 為19 μg/mL，遠低於丙戊酸的治療窗範圍（50–100 μg/mL）。
主要報告的ADRs為癲癇控制的惡化，例如腦電圖顯示癲癇活動增加，癲癇發作頻率增加，以及之前無癲癇發作的患者出現癲癇發作。在丙戊酸與碳青黴烯類聯用期間，平均48.5%的患者會出現ADRs。
AEDs與其他藥物相互作用
該研究從未納入薈萃分析的研究中總結了一些存在潛在DDIs危險的AEDs-抗生素組合用藥，具體見表1。
表1：臨床研究和病例研究中總結的所有DDIs
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結果說明了什麼？
研究通過薈萃分析對AEDs和抗生素DDIs引起的藥代動力學變化進行了定量評估，從中我們可以提取一些重要的信息：
重點
大環內酯類會使卡馬西平的毒性增強，使普瑞巴林的毒性減弱，通常不會改變苯妥英、奧卡西平、非氨酯或噻加賓的毒性。
碳青黴烯類可降低丙戊酸的血藥濃度，但對左乙拉西坦無影響。
阿莫西林和克拉維酸不會對丙戊酸造成影響。
頭孢菌素對苯巴比妥的影響未知，但據報導它們聯用會增加ADRs的發生率。
氟喹諾酮類是否會增強苯妥英的毒性，結果並不明確。
甲氧苄啶/磺胺甲惡唑可增強苯妥英的毒性。
當分析丙戊酸的數據時發現，丙戊酸平均Ct大約減少了43 μg/mL，然而丙戊酸的治療窗範圍是50~100 μg/mL。因此為了充分保證丙戊酸Ct不會低於治療窗的下限，進行治療藥物監測（TDM）可在DDI期間對劑量滴定起到指導作用，同時也是臨床可行的策略。
接受長期抗癲癇治療的患者，特別是容易出現復發者，如腦損傷後接受康復治療的患者，應該至少在用藥後的前2-5天，通過TDM和腦電圖聯合進行最佳監測。
綜上所述，藥代動力學的變化會進一步使AEDs-抗生素聯合治療複雜化，長期接受AEDs治療的患者在特定條件下進行TDM可能有助於提高安全性，同時保持療效。因此，在已知存在潛在DDIs的情況下，需要明確推薦患者進行TDM。
END
參考文獻：
Johannessen SI, Landmark CJ. Value of therapeutic drug monitoring in epilepsy. Expert Rev Neurother. 2008 Jun;8(6):929-39.
Loiseau P. Treatment of concomitant illnesses in patients receiving anticonvulsants: drug interactions of clinical significance. Drug Saf. 1998 Dec;19(6):495-510.
Jabareen A, Leker RR, Eyal S, et al. Treatment with antiepileptic drugs in patients with stroke. A change in clinical practice may be required. J Neurol Sci. 2018 Dec 15;395:4-7.
