科學家有望開發出徹底清除潛伏HIV感染的新策略!

9月
12
2020


分類:科技
作者:施凡荷


生物谷
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近日,一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中,來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究發現,通過操控誘發細胞中潛在HIV開始複製的遺傳開關或能從人類機體中完全消除HIV;潛伏HIV的細胞對於機體機體免疫的自然防禦來說是「隱形」的,相關研究結果有望未來幫助研究人員開發治療HIV的新型療法。
圖片來源:NIH
在感染期間,HIV的DNA能通過特殊的方式進入到宿主細胞核中,並將其DNA整合到宿主基因組中,Tat基因迴路是HIV
DNA的重要片段,其能幫助控制HIV的基因轉錄和激活;當被激活時,Tat基因迴路就會開啟接管宿主細胞的機制,並大量產生新的HIV病毒拷貝,最終新產生的HIV就會從細胞中釋放並感染附近的細胞。HIV特異性的免疫效應細胞能夠殺滅被HIV感染的細胞,但僅當細胞被用來產生更多病毒時才會發生,這就意味著,Tat基因迴路此時處於開啟狀況,在被潛伏感染的細胞中,Tat基因迴路則處於關閉狀態,而且在攜帶潛伏HIV的同時,被感染的細胞還會繼續發揮其作用。
研究者Jie
Liang表示,利用藥物或小分子靶向作用Tat基因迴路來激活其表達,我們就能夠促進潛伏感染的細胞產生更多HIV,隨後利用機體免疫系統就能有效消滅這些病毒,然而截止到目前為止,並沒有藥物能夠成功靶向作用Tat基因迴路。由於強大的抗逆轉錄病毒藥物能有效抑制HIV的複製,得益於這些藥物的幫助,感染HIV的患者才能夠以極低甚至無法檢測到病毒載量的狀態下以相對正常的狀態生活,但儘管有些患者機體中的病毒檢測不到,這並不意味著其機體中沒有HIV了,HIV或許會以一種未被激活的狀態隱藏在細胞中,只是其沒有被激活開始複製而已。這或許是一種非常可怕的現象,這種狀況無疑會使得終生抗逆轉錄病毒治療成為HIV感染者的唯一治療選擇。
研究者表示,要將潛伏感染的細胞從潛伏狀態中清除出來是非常困難的;如今研究人員開發了多種技術來重新激活潛伏HIV感染的細胞,以便這些細胞對機體天然免疫反應或藥物療法產生反應,但目前研究人員所得的結果喜憂參半,主要是因為這種「激活並殺死(shock and kill)」的療法依賴於一種稱之為HDAC抑制劑的藥物,這種藥物在治療感染者的同時常常會給患者帶來嚴重的副作用。
因此研究人員就需要理解調節HIV潛伏背後的分子機制,這或許就能夠幫助他們鑑別出新型的干預策略或開發出更好的藥物,將病毒顆粒鎖定在潛伏狀態,或者有效殺滅這種潛伏的細胞;這種Tat基因迴路常常會隨機地處於開啟或失活狀態,而且其從失活到活化的狀態經常是自發發生的;在感染HIV的細胞中,再度激活Tat基因迴路對於研究人員而言依然是一件非常罕見的事情。
這項研究中,研究人員通過研究開發出了一種先進的計算機算法來研究處於多種不同狀況下Tat基因迴路是如何發揮作用的;研究者Liang說道,利用不同的模型和算法,研究人員就能準確繪製出細胞反應的「可能性藍圖」,其或許就會影響Tat基因迴路的再激活,而且本文研究結果或許也能幫助研究人員開發新方法來靶向作用潛在的HIV感染細胞,從而使得有效從宿主機體中清除HIV成為可能。
目前研究人員鑑別出了新方法來操控Tat基因迴路,以便這種「激活並殺死」策略能有效治療HIV患者,同時研究者還深入分析了一種名為「阻斷並鎖定」(block and
lock)的策略,即通過永久阻斷Tat基因迴路的激活來將潛伏的病毒顆粒鎖定到潛伏狀態。最後研究者Liang說道,本文研究結果表明,通過操控Tat基因迴路來控制HIV的潛伏狀態,未來我們或許有望開發出治療性策略來幫助徹底清除患者機體中的HIV或有效治療HIV感染。
參考資料:
Youfang Cao, Xue Lei, Ruy M. Ribeiro, et al. Probabilistic control of HIV latency and transactivation by the Tat gene circuit, Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI:
10.1073/pnas.1811195115

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